腰麻二三事 - 神經損傷，兼論神經毒性

0.75%布比卡因引發嚴重神經損傷的來龍去脈

緣起：

一個話題：關於重比重腰麻液中糖濃度的問題。

一篇論文：警惕高濃度（0.75%）布比卡因腰-硬聯合麻醉剖宮產術致脊神經損害 

補充闕漏的病史資料如下：（原始資料來自山東論壇的轉帖）

病例資料簡介如下：
病例1， 馮xx 女性 25歲, 妊娠42 周 疑胎膜早破, 於2004，12，07 行剖腹產術. 下午3 ：25 pm,，側臥位, 經L2-L3 間隙行 腰-硬聯合麻醉.，腰-硬聯合針進入蛛膜下腔後注入0.75%布比卡因 1.0 ml , 注入速度約25 秒 , 麻醉平面T10.。 麻醉過程順利, 術中病人情況良好, 取出一女活嬰. 術後常規行術後PCA鎮痛2 天 (首量：嗎啡2mg + NS 5ml, , 維持量: 嗎啡3mg/ 天 + 0.125%布比卡因 50 ml / 24h.).；術後第一天病人曾訴雙下肢無力，被認為術後鎮痛之因， 第三天檢查發現雙下肢癱瘓 , 肌力，肌張力及膝腱反射消失, 肛反射消失. 截癱平面L2,。 MRI檢查未見脊髓神經異常. 診斷為:腰麻後脊神經損傷, 雙下肢截癱, 局麻藥物毒性損害？.即行針對神經損傷的治療（激素，脫水及神經修復治療）及,康復治療等。 經上述治療後6個月病程逐漸好轉, 大小便恢復自解, 支持下可以站立,。‧治療18個月後. 雙下肢功能基本恢復，可步行，基本自理。

病例2 何xx 女性, 28 歲, 妊娠42 周, ASA-1級, 無妊高症, 要求剖腹產. 按常規L3-L4腰-硬聯合麻醉. 注入0.75% 布比卡因 1.6 ml, 速度30 秒 , 麻醉過程順利. 麻醉平面T10 – T9. 術後常規PCA鎮痛2天 (首量嗎啡1.5 mg, 維持量嗎啡3 mg + 0.125% 布比卡因50ml/24h.);術後第四天病人訴大小便失禁. 檢查發現: 會陰部感覺消失, 肛反射消失, 左下肢大腿以下, 右下肢膝以下皮膚感覺減退, 肌力降低. 截癱平面L4水平; MRI檢查未見脊髓神經及硬膜外腔異常: 診斷為: 雙下肢不全癱瘓, 脊神經損傷. 即開始治療，共55天可下床活動, 但右踝活動欠佳。 追蹤18個月. 雙下肢感覺恢復，功能基本恢復，生活基本自理。

. 病例3., 病者 羅xx, 女性, 26歲, 足月妊娠擬行剖宮產術, CSE 麻醉L2-3 椎間隙, 蛛膜下腔注入0.75% 布比卡因 1.3 ml, 注藥速度30 秒 ,留置硬外導管及術後鎮痛治療.。術後第二天發現雙下肢無力, 不能活動, 截癱平面L2水平. 大小便困難 . MRI檢查未見脊髓神經異常. 診斷為: 雙下肢完全性癱瘓, 脊神經損害. 經治療追蹤18個月至今下肢功能仍未恢復, 手杖支持僅可步行500米。.

病例4 . 病者 張xx , 24 歲 , 足月妊娠, 擬行剖宮產術, 採用CSE 麻醉, L2-3 , 注入0.75%布比卡因 1.3 ml, 注藥速度25 秒 , 留置硬外導管及術後鎮痛, 術後第二天發現雙下肢無力, 不能活動, 大小便困難, L2 以下感覺消失; MRI 檢查 未發現脊髓及神經病變; 診斷為: 雙下肢完全性癱瘓, 脊神經損害. 經積極治療8個月， 雙下肢功能逐漸恢復, 可站立及短距離步行。 追蹤18個月雙下肢功基本恢復, 僅一側踝關節功能歉佳、。.

病例5. 病者, 鄭xx 女性, 24歲, 2003年11月, 足月妊娠行剖宮產術。L2-3 椎間入，局麻藥為0.75%左旋布比卡因 2 ml, 常規留置硬外導管, 術後PCEA, 鎮痛藥用 嗎啡 6mg / + 0.125 % 布比卡因 100ml （48 h）; 另加嘔必停1支., 術後當晚下肢"可活動? ", 第二天上午10時左右發現雙下肢無力, 不能活動. 即開始用神經營養藥物等治療, 未見好轉; MRI檢查未見脊髓及硬外腔病變徵. 術後第4天會診, 神經科診為神經損害, 截癱(L3). 並行脫水, 利尿,及康復等治療。三個月未見好轉. 病人投訴. 該例失聯糸, 未能繼續追蹤病例詳細資料省略。 

另有兩例於10天內恢復，作者將之歸類於TNS，病史並未列出。




回覆一：

陶教授已經聚焦於非規範性椎管內藥物使用(out of label use)的問題，感謝陶教授關注此一議題。傳統上注射於神經周圍的藥物是否有神經毒性，看兩個指標，一個是溶液酸鹼度ph值，一個是保存劑preservatives，希望戰友們將你們使用的嗎啡找出來，看是啥規格！

Ok, 再接續原話題。

大夥都有注意到，以上的案例不只是單純的0.75%bupivacaine腰麻，還包括

1. 腰硬聯合阻滯硬
2. 使用PCEA連續硬脊膜術後陣痛，藥物有morphine與bupivacaine
3. 有一例使用嘔必停Tropisetron於止痛溶液中

所以，將神經損傷歸諸於0.75%Bupivacaine，並不公允。應檢視並討論各個環節的可能性。

作者將兩例輕症，列入TNS，是有爭議的，原始1990開始報導的個案是使用TRI transient radicular irritating 這個名詞，特點有三：

1.發生於腰麻消退神經功能恢復後，於後背，或臀部疼痛，可放射性至下肢。
2.無知覺，運動，反射等神經功能障礙。
3.多數於48小時痊癒，最多不超過7天，對NSAID效果佳。

因為找不到病灶與病因，因此建議改名為比較含糊其辭的transient neurologic syndrome。後來的學者將另一個局麻毒性引起的馬尾綜合徵CES，兩者並看，認為兩者應是同一病因，不同程度的臨床表現，但也有人不認同，因此，在尚未蓋棺論定前，宜分開對待，個人以為此二例初始症狀與前五例並無太大差異，應同列一起較為合適。

各位是否注意到，在描述病例時，作者對前五個嚴重病例描述使用」截癱」一詞，但在論文標題卻是使用比較中性的脊神經損傷，這就造成個人理解的困擾，截癱應該指的是paraplegia，不過推想只是用來作為症狀的描述，隨著病程的演進，肯定有不等程度的神經功能恢復，只是最後到」基本恢復」，可能是6個月至18個月之後，因此標題不用脊髓損傷spinal cord injury。

椎內阻滯並發截癱，甚少見，都有佔位性病灶，或其他經由MRI檢查出來的原因，如果MRI陰性，而歸罪於局麻毒性者，應該是一種除外診斷，那又是少之又少，作者也坦言，未見國內有類似的病例報告。

在這裡，再舉論壇內的案例，雖然有些病史並不完整，但總是在這有獻的資訊中，來探索可能的蛛絲馬跡。

一例難以解釋的麻醉後截癱

患者，女，25歲，診斷為「宮外孕」在聯合麻醉下行「剖腹探查術」。麻醉穿刺順利，0.75%布比卡因2ml腰麻，硬膜外共用11ml 2%利多卡因，術後鎮痛用杜冷丁150mg+氟呱利多2.5mg+0.75%布比卡因15ml+0.9%生理鹽水共計80ml,2ml/h硬外注入。手術順利，術中生命體徵平穩，腹腔出血約150ml。患者入病房後6小時能翻身，15小時後突然出現下肢完全癱瘓，肌張力0級。CT和核磁共振檢查排除硬膜外血腫。神經根損傷與該患者體徵不吻合

Xiuph提供 四例椎管內麻醉導致截癱的報告中的第三例

女性，45歲，子宮肌瘤擬行子宮切除術。術前血液常規、血凝等檢查未見任何異常，無下肢感覺運動功能異常病史，無麻醉史。L2~3腰硬聯合麻醉下手術，腰麻用0.75％布比卡因2ml，此後用2％利多卡因維持硬膜外麻醉，手術過程順利。
術 後給予硬膜外持續輸注泵止痛，100ml液體內加布比卡因150mg，芬太尼0.4 mg 和氟呱定5mg，速度2ml/h。術後第一天下肢感覺運動功能基本恢復，能在床上活動下肢，無明顯麻木感。術後第二天早（麻醉後39小時）查房時發現病人 下肢運動無力，感覺遲鈍。神經科會診診斷為橫斷性脊髓損害，損傷平面在L1水平，腦脊液檢查未見異常，CT檢查椎管內無血腫等異常。給予激素等治療未見任 何恢復，下肢感覺運動功能完全喪失，呈遲緩性截癱。轉神經科繼續治療，6個月後運動功能所恢復，下肢肌力2級，感覺功能部分恢復。1年後下肢肌力恢復到3 級，2年後在扶持下可蹣跚步行，感覺功能基本恢復。期間曾發生多次尿血，可能為長期導尿致泌尿系統炎症。

出自山東麻醉論壇，原始帖連結失效，轉貼於下：

女性，40歲，子宮切除術，腰麻硬膜外聯合麻醉，0.75%布比卡因2ml，然後硬膜外利多卡因每次5ml共15ml，穿刺過程沒有任何神經刺激的表現，麻醉過程正常，效果滿意，手術1小時。手術後3小時麻醉恢復，沒有下肢麻木等問題。因病人臥床沒有注意其運動功能恢復情況。術後第二天病人能下床，但下肢無力。第三天出現下肢運動功能減退，肌力3級，雙側對稱，ct檢查沒有任何血腫等壓迫，腦脊液檢查細胞數310，清涼、壓力不高，神經內科意見為急性神經炎，給予相應治療，無改善。5天時雙下肢全癱，橫斷性感覺運動功能消失，腦脊液檢查正常。核磁共振檢查脊髓無異常。繼續神經內科治療25天開始恢復感覺，運動功能逐漸恢復，目前為60天，病人已經能夠下床扶拐行走。病人在手術前1個月曾患有「感冒 」，沒有其他神經疾病歷史。

『補充病史』：出問題後大小便異常,插導尿管解決 ,但在20天左右恢復.
『補充病史』：最後病人完全康復出院

回覆二：


感謝lxfgm戰友精湛的點評，讓我們開闊增進跨領域的知識，期待能繼續給我們指教，感恩啦！

preservatives 與 pH值大家會這麼在乎，不得不提氯普魯卡因 2-CP這個藥物，這個與lidocaine同為神經毒性最有相關的局麻藥。在麻醉史中，氯普魯卡因製劑有幾次延革，剛開始於1952年使用是結晶體，沒有保存劑的問題，於1956改為溶液，以鹽酸調pH值至3左右，以增加穩定性，商品名為Nesacaine；1967年開始添加抗氧化劑亞硫酸鹽與防腐劑對羥基苯甲酸甲酯Ethyl Hydroxybenzoate，1971年以後移除ethyl hydroxybenzoate，更名為Nesacaine-CE。

在1980年及之後相繼出現神經毒性病例（9例）的報導。這些病例多是女性，在硬膜外阻滯下無痛分娩術或輸卵管結紮術，均是硬膜外用藥不慎將大量（10~24ml）2%~3% CP誤注入蛛網膜下隙，造成廣泛地或全脊髓麻醉，在病人從廣泛或全脊麻中恢復（1.5~3h）後，所有病人有或輕或重的低位脊神經功能障礙：下肢無力、異感、骶部痛、大小便排出困難、會陰麻木、性交無感覺，持續時間4月~4年。

是不是跟以上的病例表現極端相似啊

首先被質疑的就是pH值，第二個被質疑的就是，亞硫酸鹽，儘管後續的動物實驗並不一致，無法證明這就是罪魁禍首，但也成了後來椎內用藥的兩個禁忌，pH值，與保存劑。

那保存劑，會不會是個問題呢？沒有人可以打包票，這也就是preservatives-free製劑的由來。不過由一篇癌症病患長期使用脊髓內嗎啡的病理研究報告（1992），雖然有『大量』的保存劑(sodium bisulfite and EDTA)進入髓內，但組織學上找不到有神經傷害的證據。再早一篇1987年，使用phenol and formaldehyde為保存劑的研究，則有燒灼痛，定向與意識混亂的不良作用。

我們在本地使用的morphine hydrochloride，10 mg/ml, 褐色避光安培包裝，如下圖，藥品統一由官方的藥管局轄下的工廠製造，諮詢過藥局人員，他也說不含其它添加物，不過由其保存期限二年來看，個人對這一點有點存疑，根據本地發行的藥典查詢，多數藥物不會刻意標示添加的保存劑，只有在nalbuphine，看到特別標明含有sodium metabisulfite，註明慎用於過敏體質者。

Ok，再轉回第二帖貼出的三個病例，這三個病例的共通點（MRI當然都要是陰性的）：
1.  女性，其中一位是孕婦
2.  都使用腰硬聯合阻滯
3.  兩例使用術後止痛泵，bupivaaine +fentanyl or merperidine +氟呱定 or氟呱利多 (混合用藥)
4.  使用的藥物劑量偏大，bupivacine 15 mg, 再加11-15ml不等的2%利多。

談到這裡，是否整個影像就慢慢的，隱隱約約，有點拼湊出來的味道？！ 


回覆三：

lijing0035 wrote:
somnolent戰友求同的分析方法讓我們確實嗅出了一點味道。但是本人有個疑惑：上述病例描述中的另一個共同點——"截癱"平面基本出現在穿刺點及以下平面，而未出現在穿刺點以上，為什麼？不管是誤注蛛網膜下腔，還是硬膜外鎮痛泵的使用，以及偏大劑量的用藥，產生的只是低位脊神經的功能障礙，而並未引起在麻醉作用範圍內的穿刺點以上平面的脊神經功能障礙（產科麻醉硬膜外向上即向頭側置管更多見）。重力原因？比重原因？不足以解釋。懇請解疑釋惑。

如果您有嗅出一點端倪，一定知道我們的懷疑是指向『馬尾綜合徵』，而欲歸諸於局麻藥的神經毒性傷害，必定指的是脊髓內麻醉(spinal anesthesia)，而不是硬膜外麻醉(epidural anestheisa)；其次，除了連續脊麻是低位麻醉，不均勻分佈外，腰麻一般的特性是先阻滯後消退的特性，應該可以解釋您的疑惑。

月之父 wrote:
學習了！各位說得很好，本人提幾個問題。
1 我的概念中只有蛛網膜下用藥才需要特別關注防腐劑的問題，這個早有定論，硬膜外呢？
2 藥物的ph問題在硬膜外術後鎮痛時有必要關注嗎？因為大家都會用較多的生理鹽水去稀釋藥物的。
3 我們常用的芬太尼是否可用於蛛網膜下？
再次同意硬膜外不是垃圾桶，別什麼都往裡加，我現在連腎上腺素都完全不用。

1.硬膜外的藥物有機會進入到蜘蛛網膜下腔，故藥物的規格要求應該比照辦理。

2.pH值是指脊麻的藥物要求。

3.可以的！

【通用名稱】
FENTANYL CITRATE PRESERVATIVE FREE
【劑　　型】
INJECTABLE; INJECTION
【規　　格】
EQ 0.05MG BASE/ML
【活性成份】
FENTANYL CITRATE
【基本藥物】
不詳

什麼藥物可以使用於鞘內注射呢？弔詭的是，除了一開始就是鞘內專用的藥物，有作動物實驗來保證其安全性外，其餘後來半路殺出來『參一腳』的out of label use drugs，都是先斬後奏，先有臨床的使用經驗，而動物的實驗反而顯得不是那麼的在乎了！看下圖，morphine 是唯一經過廣泛研究可以安全使用於鞘內的藥物，其餘常常合併局麻藥物使用於鞘內的opioid，如fentanyl sufentanyl ，都是靠臨床累積的經驗來判讀其安全性。

+代表支持有神經毒性，-不支持有神經毒性，＋-無定論， NA 沒有研究 

回覆四：

依據文獻上的報導，椎管內阻滯造成馬尾綜合徵，依可能性大小依序有以下幾種情況：

1.連續性脊麻continuous spinal anesthesia，尤其是使用Lidocaine。
2.意外於蜘蛛網膜下腔注入大量局麻藥物inadvent subarachnoid injection of local anesathetics。
3.硬膜外麻醉，但於操作中有硬膜外膜穿破者。
4.腰硬聯合阻滯且曾於硬膜外給予pop-up的局麻藥物，或者使用PCEA作為術後鎮痛術。
5.單一腰麻劑量。

前兩者情況較無爭議，因為符合暴露於過高劑量，過久時間，這個可造成神經毒性的原則。第三個情況也勉強可以看成第二種情況的變型；至於第四個情況，則本帖目所舉的例子，大部分屬之，尤其是個人舉論壇中的三個案例，腰麻劑量都偏大（bupivacaine 15 mg)，但在一個術式時間不是很長的情況下，居然還另外追加硬膜外Lidocaine 11-15 ml，暗示局麻藥可能分佈不均，若再有蜘蛛網膜下滲漏，那造成神經毒性也不是不能聯想。

第五個，個人只願意視它為特例idiopathic，是不是有我們不知道的因素牽扯於內？這也就要談到最後一個可能性，污染。1947年，兩個病人(Woolley and Roe) 接 受spinal anesthesia造成截癱，成了『局麻神經毒性』的一個歷史典型公案。調查的結果指向，消毒藥瓶的phenol污染了局麻藥物，另外1990年另一篇報告，重新檢視當年的證據，懷疑消毒鍋內的酸性物質可能污染了注射器具，這也是後來發生普魯卡因案時，各方檢視的重點。因此，文獻上單一腰麻劑量造成的馬尾綜合徵個案報告，每一個都要自清，聲明不會有污染的問題，包括皮膚消毒等細節，都要清楚交待。

本話題到這裡就告一段落，文獻上有關馬尾綜合徵都是個案報告，只能憑空推測可能的原因，在每一個可能出錯的環節，來思索如何避免這樣的嚴重後果。

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