細胞風暴是因抑是果？未定之天！

先來複習一下引發細胞風暴的過程，這與正常的免疫反應，只差在controlled or uncontrolled immune response? 而控制『適當』的免疫反應鑰匙是哪一個呢？ 抑制免疫反應是汲水救火，還是火上加油?在前兩次流感，SARS, 與禽流感H5N1已經證明大劑量的Steroid是無效的，台大小兒科李秉穎醫師持的是反對使用激素的，而目前小劑量Steroid尚在擂台上接受挑戰，只是沒有RCT，終究是信者恆信，不信者恆不信，在丁香園內，也有報導使用激素存活的治例，姑且存疑好了！



昨日又有一個案例，是台灣第一個施打疫苗19天後又感染新流感的案例，而且也是出現細胞風暴，這裡有兩點值得關注，一個是施打疫苗後需3~4周才會產生抗體，或者，可能有5%的人施打疫苗後，還是會感染病毒，這個比較沒有爭議；二，是這個病人與劉小弟雖然都是有細胞風暴，但前者顯然與疫苗脫不了關係，而後者又與疫苗關係渺茫，所以，這是一個未解的謎團，
有可能是殊途而同歸，經由不同的機轉，而歸轉到最後相同的路徑，但不管如何，與病毒的侵入脫不了關係。

看得見的，不一定就是罪魁禍首！報載，近日鬧的沸沸揚揚的疫苗事件，病理解剖為噬血症候群，找到的病原為B19微小病毒！在引發噬血症候群的病原中，以H5N1禽流感病毒最為兇惡，以EB病毒最為常見。
根據目前文獻找得到與噬血症候群有關的病毒感染，有一個與H1N1 swine influenza有關（雖然此H1N1 非目前流行的novel influenza H1N1)!

Infectious Agents Associated with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis 列表

其中值的注意的是，此致命性症候群，其病理生理學反應，為變態性免疫學致病機轉，跟目前新流感fluminant fatal course一部分的臨床表現很類似，所謂的cytokinine storm! 如果是這樣，steroid的使用，可能是一個合理的立論根據！

Fatal case of swine influenza virus in an immunocompetent host.Mayo Clin Proc. 1998 Mar;73(3):243-5

Cytokine profiles induced by the novel swine-origin influenza A/H1N1 virus: implications for treatment strategies.J Infect Dis. 2010 Feb 1;201(3):346-53.

台中七歲劉小弟疑接種疫苗後一個月死亡，昨晚解剖報告出爐，肇因於微小病毒B19型（parvovirus B19），研判與噬血症候群Hemophagocytic Syndrome相關，感染科醫師表示，此病毒感染頗為常見，但導致重症、死亡比率極低。

劉姓男童去年十一月十九日施打H1N1疫苗後，一個月後死亡，檢方於十二月廿四日解剖相驗。法醫研究所就相關檢體等物為顯微鏡觀察、毒物化驗檢驗、微生物檢驗，及流感疫苗傳染病原體檢驗，其中微生物檢驗包括病毒與細菌拭子等。

鑑定結果死者因噬血症候群，導致肝脾腫大、肝臟明顯脂肪變性、多處器官組織壞死及瀰漫性血管內凝血不全症，最後腦幹出血死亡。死者骨髓、心臟、肝臟、脾臟、右肺、右腎、左腎、大腦基底均檢測出B19微小病毒，研判B19微小病毒感染與噬血症候群相關。

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Guillain-Barré syndrome vs. vaccination

香港爆首例接種甲流疫苗後 疑患吉巴氏綜合癥 接種者銳減

神經癱瘓的症狀，經由發達的媒體傳播，自接種開始，就不斷冒出，有四肢，有半身，有偏癱等等，這些都跟疫苗接種可能引發的併發症Guillain-Barré syndrome 有關，儘管如此，如果沒有超過基期（百萬分之一），這是醫學可以接受的風險！也就是說，在沒有接種疫苗時期，本來就有Guillain-Barré syndrome 的罕見零星病例，這到底與疫苗接種有無因果關係，目前沒有醫學的證據，因此，最公開與合理的作法，政府應該在開打之前，透露相關資訊，有如開刀檢查等侵犯性治療前的知情同意，裡面應該名列可能的併發症，含Guillain-Barré syndrome，與可能得到的好處，如％幾的抗體產生率，報載著名的記者傅達仁狀告政府，打了疫苗還得新流感，這是不了解疫苗沒有百分百成功率的無知之過，這也是政府宣導不成功的反證，20天的抗體產生率頂多在90-85％，如果是20天前，抗體產生率更低，更沒有保護作用了！

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發表在元月號的The American respiratory and critical care medicine:Lung Pathology in Fatal Novel Human Influenza A (H1N1) Infection.Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 72-79

特點是單獨的肺臟侵犯，肺外器官的變化為繼發性，有三種特異性的病理發現，

1.diffuse alveolar damage (DAD)

2 necrotizing bronchiolitis

3. DAD with intense alveolar hemorrhage.

而免疫學上的描述，有講等於沒說：There is also evidence of ongoing pulmonary aberrant immune response.

對臨床治療有何提示呢？好像沒有，它的病理變化與其他流感肺炎或禽流感引起的ARDS沒有什麼差異性。而唯一一位孕婦，它的病理變化特別嚴重，原因不明。necrotizing bronchitis 與同時或合併細菌性感染有關，約有38％有細菌感染證據，與現有的cohort資料29% 大略相等，菌種以S. pneumoniae為大宗，因為它與inflenza virus有共通的 the pathways and intermediate signaling molecules are similar in both infections, creating an opportunity for either interference with or augmentation of the immune response during dual or sequential infection. 其他菌種： (10 cases with S. pneumoniae, 6 with Streptococcus pyogenes, and 7 with Staphylococcus aureus)

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懷孕婦人是高風險族群，治療上兩個重點，終止懷孕與早期給tamiflu抗病毒藥物。

可供參考的文獻，

H1N1 2009 influenza virus infection during pregnancy in the USA.Lancet. 2009 Aug 8;374(9688):451-8. Epub 2009 Jul 28.

原始連結：

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最近全國甲流爆發，出現了很多重症患者，11月全國的重症死亡例數達到200多例，所以關於重症甲流患者的搶救治療成了目前大家關注的焦點，而孕產婦又是易感重症甲流的高危人群。我國前一段時間對國內患有甲型H1N1流感並且死亡的300多例病人進行了初步分析，其中孕婦所佔的比例是13.7%，孕婦患了甲型H1N1流感以後死亡率比一般人要大，所以孕婦是我們防控的重中之重。在此和各位站友分享一例重症甲流產婦的搶救經過，歡迎大家批評指正。
患者女性，25歲，此次因「停經36周。陰道流液伴咳嗽咳痰2天」於2009-11-21入院。當時先入我院產科治療。入院查體：T37.9℃,P96次/分,R22次/分，BP150/80mmHg,SpO2 98%,宮高35cm，腹圍102cm,LOA,胎心142次/分，神志清楚，兩肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性囉音。
後因胎膜早破於11-21下午13：30腰麻下行剖宮產術，產下一3200g男嬰，Apgar評分10分。術後回產科病房。11-21血常規：WBC10.1*10^9/L,PLT97*10^9/L,h-CRP144.0mg/L,N89.0%
凝血功能：APTT49.8S,D-二聚體1048.0ug/L,尿常規：隱血1+，蛋白質3+。生化：尿酸669.1umol/L, 白球比例1.2，鹼性磷酸酶237u/L,ALT77U/L,AST186U/L.乙肝兩對半：2，4，5（+），予頭孢曲松、病毒唑、呱拉西林—他唑巴坦抗感染治療，氨茶鹼針擴張支氣管，氨溴索止咳化痰，補液營養支持。術後回病房後患者出現心率增快，達120余次/分，氧飽和度下降至80%-92%，深呼吸後有所上升，鼻導管吸氧3L/分。患者自述無明顯呼吸困難，有咳嗽，咳痰，為中等量白色粘稠痰，20：00測T38.8℃，多汗。呼吸內科會診後考慮「上呼吸道感染，甲流感不能排除，建議繼續加強抗炎，化痰止咳，氧療並完善相關檢查」。
11-22患者上述症狀仍未緩解，請ICU會診後建議行胸部X攝片。胸片提示「左肺及右下肺感染考慮」，進一步檢查肺部CT提示「兩肺多發炎性考慮，兩側胸腔少許積液」，急診電解質鉀3.02mmol/L,鈉134mmol/L.血常規：WBC11.8*10^9/L,血紅蛋白102g/L,PLT91*10^9/L,淋巴細胞8.4%，中性粒細胞91.0%，h-CRP108.0mg/L.「甲流H1N1」重症感染可能性極大，建議轉ICU隔離治療。11-22中午轉入ICU，患者一般情況較前有所惡化，氣促明顯，面色晦暗，神志尚清晰，咳嗽咳痰，較多稀薄泡沫樣白色痰，氧飽和度下降，予以吸氧氣10L/分，氧飽和波動在78-89%，緊急通知湖州市防疫中心采樣送檢。急查血氣分析PH升高，PO269mmHg,PCO222mmHg。心肌酶譜提示LDH755U/L,CK958U/L,CK-MB37U/L，TnI陰性。考慮電解質紊亂，心衰可能，予以西地蘭強心，速尿針利尿減輕容量負荷，並加強補鉀。加用奧司他韋膠囊（達菲）（初始劑量150mg Bid，一周後<11-29>改為75mg Bid po，12-05停藥），羚羊角膠囊（2# Tid po,12-1停藥），蒲地蘭口服液（10ml Tid po,11-30停藥）抗病毒治療，並予中藥湯劑口服治療（12-4停藥） 。予頭孢呱酮舒巴坦、左氧氟沙星聯合抗感染治療，奧美拉唑抑酸護胃（42.6mg iv btt Bid ,12-6停藥），氨溴索針止咳化痰(30mg iv gtt Bid,12-8停藥),FDP營養心肌(7.5 iv gtt Bid,12-8 停藥)，並予甲強龍40mg iv Bid抑制炎症滲出（11-26停藥）。14:00HR133次/分，SpO2 80%，予無創呼吸機S模式通氣支持，能耐受，SpO2上升至88%。晚19：00患者呼吸困難症狀加重，氧和進一步下降，立即予氣管插管機械通氣，IPPV模式，VT500ml、R12次/分、FiO2 65%、PEEP8cmH2O、Ti1.7S、PIP27mbar、觸發靈敏度3L/分。並予咪唑安定、丙泊酚聯合鎮靜。22：00患者生命體征：T37.1℃、P108次/分、BP135/85mmHg、R20次/分、SpO2 93%，較前有所好轉。
11-23凌晨復查血氣：PH7.42,PCO2 17mmHg,PO2 118mmHg,HCO3 11mmol/L,ABE-11mmol/L,SO2 99%.電解質：Na133.0mmol/L,Ca1.99mmol/L.11-23上午查血常規：RBC3.09*10^12/L,Hb88g/L,HCT26.5%,N89.6%,h-CRP108.0mg/L.血氣：PH7.47,PCO2 24mmHg,HCO3 17mmHg,ABE-4mmol/L,SO2 93%,凝血功能：APTT49.6S.生化Na133.3mmol/L,TG2.28mmol/L,TP45.2g/L,ALB23.2g/L,
A:G1.1,LDH591U/L,CK508U/L,AST58U/L,CHE2951U/L.床邊B超：左側胸腔少量積液，心包腹腔未見明顯積液。床邊胸片：兩肺感染性病變，左肺明顯。改用舒普深3.0 q8h（12-4改為3.0 Bid,12-9停藥）+左氧氟沙星0.4 qd（12-1停藥）加強抗感染治療，20%人血白蛋白10g iv gtt qd補充蛋白，增加血漿滲透壓（11-28停藥）。20%脂肪乳劑，復方氨基酸腸外營養，能全力、唯沃粉鼻飼加強營養支持。11-23凌晨市疾控報告H1N1檢測陽性。目前考慮患者為H1N1危重症，重症肺炎，呼吸衰竭，剖宮產術後，繼續維持鎮靜，Ramsay評分維持在3-4分，必要時加用嗎啡30mg/50ml,5ml/h維持。加大呼吸支持力度，逐步降低吸入氧濃度。在循環穩定前提下每日液體進量淨負500-1000面臨，每日液體量2500-3000ml即可。甲強龍在病情好轉後盡早減量。
11-24患者病情好轉，神志清楚，無明顯人機對抗，痰培養2次未檢到真菌，正常菌群草鏈中量生長。血氣：PH7.39,PO2 81mmHg,PCO2 30mmHg,HCO3 18mmHg,ABE-6mmol/L,SO296%,血常規:WBC10.3*10^9/L,Hb90g/L,L12.1%,N85.6%,h-CRP35.0mg/L,生化TP49.7g/L,ALB26.3g/L,A:G1.1,LDH645U/L,CK485U/L,AST55U/L,AFP88.68ng/ml.ds-DNA<100kIU/L,ANA系列均陰性。BIPAP模式機械通氣，Phigh30mbar,PEEP10cmH2O,PS17mbar,FiO2 50%,R16次/分，今日無發熱，HR73-91次/分，律齊，SPO2 93%-98%，BP122/68mmHg左右，兩肺呼吸音粗，干濕性囉音較前明顯減少。雙上肢Ⅰ度水腫。
11-25血氣PH7.44,PO2 89%，PCO2 17mmHg,ABE-10mmol/L，SpO2 96%.凝血功能正常，血常規：WBC13.0*10^9/L,Hb91g/L，N87.1%,L10.6%,h-CRP21.0mg/L,生化:ALB27g/L,A:G1.2,TP49g/L,LDH532U/L,CK384U/L,AFP79.14ng/ml,11-27患者病情進一步好轉，機械通氣PSV模式，R21次/分，FiO250%,PS15mmbar,PEEP減為0,各項生命體征平穩，上午11：30予脫機拔管成功。
11-29血培養：厭氧菌培養陰性，培養7天無細菌生長。大便培養：未檢到志賀氏沙門氏菌，培養未檢到真菌。
後續治療至今日下午已康復出院。此病例是全院各科室醫護人員及各級專家通力協作，全力以赴後得來的結果，實屬不易。回想當初數個不眠之夜，感慨頗多！以下是患者的影像學資料：11-22的胸部CT（片子多整理後盡快上傳，不知怎麼壓縮啊！）兩肺可見大量實變，左側明顯。 

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H1N1新流感，讓我們見識到科技對抗疾病犀利的一面，快速篩檢30min，PCR 6 小時，那時沒有想到，怎麼這樣的技術，也可以運用到細菌感染的偵測。因為這次H1N1新流感主要是攻擊呼吸系統，併發肺炎感染是主要的表現，在治療方面，是否涵蓋細菌感染的課題就浮上檯面，目前實務上，還是使用十幾年前的作法，也就是Emperical antibiotics coverage- 經驗性抗生素用藥法，這樣的原始方式有其無奈的地方，一，所有的表徵，含影像學如胸x-ray，無法作微生物學的鑑別診斷，二，臨床醫師無法負荷需等到確定的實驗室檢驗結果才投藥。而這樣的結果，額外付出了抗生素濫用的代價，也應運產生感染這一個專門的學科。

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於前一百例新型流感重症病例的分析中，7例使用高劑量類固醇 (hydrocortisone > 200 mg/day或methylprednisolone > 2 mg/kg/day)的病患均死亡。發病後7-14天內或急性感染徵候尚未完全消失之前，均不建議使用高劑量類固醇。

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When to Consider the Use of Antibiotics in the Treatment of 2009 H1N1 Influenza-Associated Pneumonia NEJM 2009 November 25th, 2009

1. 遵循社區感染性肺炎的綱領準則。

2.遵循臨床的徵象與檢查結果。

3.注意更新的疫情報導。

什麼時候要懷疑有二度細菌感染？

1. 流感
2. 二度發燒
3.細菌培養陽性
4. 胸部X光 Lobar consolidation
5. 白血球增高
6.晚期出現呼吸喘促症狀 （4-7 day)

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第一個以IV form 治療的個案報告，發表在Lancet，在窮盡 口服oseltamivir 75 mg bid x 5 day, 吸入 zaminivir 15 mg  bid x 7 days後， 使用iv zaminivir 600 mg bid x 7 days 後，奇蹟似的好轉，並痊癒。 不過這同時有給予methylprednisolone 140mg st. and 30 mg/d 的治療，前面 3rd ~10th day 有使用hydrocortisone 50~100 mg/d ，這個劑量似乎是偏低 (200~300 mg/d)，這樣的治療，比較雜亂無章，不過可以提供一定的臨床參考，比如，iv form 的抗病毒療效比口服或吸入佳，晚期的抗病毒介入也可以達到預定的療效，而steroid的使用還是無法釐清。

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全球第一篇有關H1N1新流感使用steroid治療的文章出爐，發表在這一期的Intensive care medicine，雖然只是一個十幾個個案的觀察報告，不過就其治療的低劑量方案，可供『偏好』激素治療者參考！

新聞連結：

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除了口服，吸入，還有一種靜脈注射的抗病毒選擇：Peramivir

新聞來源：

CDC對於此藥物的Q &A:

Q1. What action is FDA taking regarding Peramivir IV?


特殊情況下的緊急使用特許。

Q2. What is Peramivir IV?


與克流感與瑞樂沙同屬 neuraminidase inhibitor 的藥物，只是給藥途徑為靜脈。

Q3. What uses of Peramivir IV are authorized under the EUA?

總的來說有兩種，一是現有兩種藥物使用無效時，二是前兩種給要途徑不能時，成人還有一個巧門，那就是只要臨床醫師需要時（the clinician judges IV therapy is appropriate due to other circumstances.這樣理解不曉得對不對）。

Q4.   Does the EUA authorize the use of Peramivir IV for the treatment of uncomplicated influenza or prevention of influenza?
答案當然是No!


Q21. Who should not receive Peramivir IV?


1. 對 neuraminidase inhibitor類藥物過敏者。

2.對 Tamiflu resistance 者

3. 其他， 季節性 A或B流感者， 無併發症的門診新流感患者，以及 使用預防性克流感患者。

離開ICU太久了，之前一個M&M的case，在開完刀48小時內死亡，病人有頑固性，持續性的代酸，只看到最後的醫矚是serum procalcitonin，這可是新鮮事喔！查了一下資料！

運用在幾個方面：

• 細菌性感染與全身性發炎反應
• 敗血症(Sepsis)與多臟器功能失常綜合症(MODS)
• 心衰竭休克其他血液循環失調
• 急性呼吸窘迫症候群(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)
• 自體免疫疾病、慢性非細菌性發炎、其他炎症

而目前新流感的診治中，能發揮什麼樣的功效呢？

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JAMA報告的一個個案。肌肉酸痛，不是只是感冒症狀而已ㄜ。

Rhabdomyolysis Associated With 2009 Influenza A(H1N1) Vol. 302 No. 17, November 4, 2009

28 y/o female, BMI 40

1. Lab:

• white blood cell count, 2800/µL
• lactic dehydrogenase, 1875 U/L (normal, 112-220 U/L)
• creatine kinase level, 27 820 U/L (normal, 13-156 U/L)
• urinalysis revealed 3+ hemoglobin and 7 red blood cells per high-power field; myoglobin was not assayed.

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JAMA 這期連續刊出 美國加州，墨西哥，加拿大，澳洲與紐西蘭的病例彙整報告，來看看幾個有興趣的資料。
（一）
美國加州這篇彙整今年4~8月份登錄到加州官方機構的1088個新流感病例資料，值的注意的幾個數據：
1.住入加護病房的比率，為住院數中的31%
2.住院死亡率為11%
3.有21%病人沒有接受克流感藥物治療，一半的病人無法在48小時內投藥
4.併發繼發性細菌肺炎者只有4%
5.約有1/3的假陰性快篩率

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這是我一個親戚今年八月八日(8/8)父親節住院的經歷！自從今年四五月墨西哥爆發H1N1新流感以來，陸陸續續傳到世界各國，開始時各國嚴陣以待，嚴守海關，儘量將流感隔離於國門之外，在那時候，國內雖然有零星病例，但離大規模爆發尚遠，衛生署的防疫等級尚未啟動，當我接到電話，說一位親戚感冒發燒五天，而且是高燒39度以上，直覺得不能掉以輕心，囑咐儘快來院診治，一小時候就到達急診室，當時也沒有發燒篩檢隔離措施，我們就這樣大剌剌的由急診收住院，當天他的氣色還好，只是抱怨，頭痛的要命，好幾天都沒有睡覺，只要求能不能讓他止痛及安眠，在胸部x光片，依稀可以看到一點pneumonia patch，WBC profiles，也沒有看到 leukocytosis。當天是造成本年度台灣大災難的莫拉克颱風來襲！隔天(星期天），風狂雨劇，無法出門，但由電話中得知，病情並沒有改善！與主治醫師聯絡，意見是抗生素(unasyn)需要三天時間才能確定有無效果！好吧！只好等嘍！

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新流感的重症討論，由目前的醫療資訊，只能獲取系列病例的統計資料，個案的詳細治療過程則付諸闕如，目前只有在丁香園有一個病例可供參考。這個病患有ALI/ARDS但沒有插管，值得探討一些議題。

1. HIN 1新流感一定要插管嗎?

2.ALI/ARDS需要dry lung 嗎?

3.ALI/ARDS 可以使用Steroid嗎?

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 趙某，男，27歲。因「發熱一週，咳嗽5天，胸悶3天，腹瀉2天。」9-10入院
體溫最高40度，黃膿 痰少許，近3天自覺胸悶，氣急不明顯，伴膿血痰，外院門診予「呱拉西林、阿奇黴素」抗炎，琥氫，靜注人免疫球蛋白等治療。查H1N1核酸陽性，「甲型 H1N1流感」轉入本院負壓病房。兩肺呼吸音低，兩肺可聞及乾濕性囉音。血常 規：WBC4.9x10^9/L，N81.9%，L13.6%，RBC5.13x10^12/L，Hb146g/L，PLT100x10^9/L。入院血 氣分析示：PaO2為 86mmHg、PaCO2為 30mmHg、pH值為 7.43、[HCO3-] 19.9mmol/L，FiO2 37%。連結

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重症新流感的死亡率，14.3%，與未分亞型的甲型流感type A enfluenza  13.4%，其他亞型(季節流感，H3N2)16.2%，相差不遠，再與全美得住院死亡率5.6%，全體感染死亡率0.4~1.4% 同列來看，似乎這次的新流感並沒『比較』可怕！

比較有趣的是，住入加護病房另有97例11.3% type A enfluenza 病患，並沒有subtypine，原文內提到此點，認為這是此篇研究文章的一個瑕疵(limiting)，並認為裡面可能會有一部分的假陰性新流感病患，所以嚴重度可能有『低估』的可能性。

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前日又聽了疾管局的演講，提到重症患者的治療選項。

• 克流感加倍劑量
• human immunoglobulin
• 痊癒患者的抗體
• ECMO

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死亡患者本身有高血壓、心律不整等病史，在八月十七日出現發燒、咳嗽、喉嚨痛等症狀，因未好轉且出現肌肉酸痛症狀，自行至診所就醫。後因呼吸喘急，廿一日轉往醫院，經醫師診斷為肺炎住院治療。廿六日因呼吸窘迫給予呼吸器治療，惟病情仍未見好轉。
這名患者住院治療並被檢驗出罹患Ｈ１Ｎ１新流感後，即曾給予克流感等藥物治療，之後院方雖曾以葉克膜急救，但仍於昨日中午回天乏術。 ..........200909.06 中國時報

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新流感危險情況指標

成人：發燒超過三天、呼吸急促、痰中有血絲、意識不清和血壓偏低。

幼童：發燒超過三天、呼吸急促或偏快，眼神渙散，長時間昏睡不易叫醒。

「發燒天數是研判輕症、重症走向的重要指標！」日前到北京參加國際流感會議的林奏延指出，不管是大朋友或是小朋友，如果發燒超過三天，就應該轉至大醫院，千萬不能掉以輕心。 .................2009.8.30 聯合報

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